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【艾卓】CHA的体内代谢分布、毒性及生态安全性研究进展

发布时间:2021-06-30 09:49:35

 
辛酰羟肟酸的体内代谢分布、毒性及生态安全性研究进展
伍春娴1*,冼宝仪2,文斯恩1,郭清泉3*,张军2
(1.广东药科大学医药化工学院,广州  510006;2.广州艾卓生物科技有限公司,广东  广州  510445;3.广东工业大学轻工化工学院,广州  510006;)
 
摘要:辛酰羟肟酸广泛应用在医药、化工和冶金等领域,近年在个人护理品中作为螯合剂和抑菌增效剂日益增多,因此辛酰羟肟酸是否对人体具有潜在安全风险受到高度关注。综述了辛酰羟肟酸在体内吸收分布和代谢、毒性研究、降解性及生态安全性等方面的研究进展,它无急性毒性、无致畸性及无基因毒性,同时能快速生物降解性且不会对环境造成显著风险,具有较好的生态安全性。本研究将为辛酰羟肟酸在化妆品中的安全使用提供参考。
 
关键词:辛酰羟肟酸 代谢分布 毒性 生态安全性
基金项目:国家自然科学基金资助项目(21802026)

Research Progresses of Metabolism and Distribution in ViVo、Toxicity and Ecological Safety of Caprylhydroxamic Acid
WU Chun-xian1*,XIAN Bao-yi2,WEN Si-en1,GUO Qing-quan3*,ZHANG Jun2
(1. School of Chemistry and chemical Engineering, Guangdong Pharmaceutical University; 2. Guangzhou Nago Biotechnology Co., Ltd; 3. School of chemical engineering and light industry, Guangdong University of Technology)
Abstract: Caprylhydroxamic acid are widely used in drug, chemical engineering, and metallurgical industry. Recently, the potential health and ecological risks of caprylhydroxamic acid have aroused great concern, because of widespread use in personal care products as chelating agent and antimicrobial enhancer. In this paper, progresses on the metabolism and distribution, toxicity and ecological safety of caprylhydroxamic acid have been reviewed. It is found that caprylhydroxamic acid shows no acute toxicity, no teratogenicity and no genotoxicity. Meanwhile, it has rapid biodegradability and a low potential to bioaccumulate, hence it is not expected to pose an unreasonable risk to the environment. The results would be helpful to the safe use of caprylhydroxamic acid in the cosmetic.
Key words: Caprylhydroxamic acid Metabolism Distribution Toxicity Ecological safety

辛酰羟肟酸对金属离子可高效选择性螯合,因而广泛应用在医药[1]、矿物浮选[2,3]、冶金等领域[4]。辛酰羟肟酸以酮式及烯醇式互变异构体同时存在[5],其中肟基的氧和氮位置相互靠近且都带有孤对电子,故能与多种金属离子形成稳定的多元环金属螯合物,尤其对Fe3+显示了极强的螯合能力[6,7]。众所周知,微生物生长过程中会合成并分泌羟肟酸作为铁载体,在霉菌中尤为明显[8,9]。铁是微生物繁殖所必须的元素,辛酰羟肟酸的加入会扰乱微生物的生长[10,11],使其生长受限甚至死亡。辛酰羟肟酸这种辅助抑菌功能逐渐被人们关注,其在化妆品配方中用作螯合剂和协同防腐剂日益增多[12,13]。它可与其他抑菌或抑菌增效成分(如丙二醇、己二醇、戊二醇、辛甘醇、乙基己基甘油以及对羟基苯乙酮等)复配使用替代传统防腐剂[14-17],这已在化妆品行业成为一个新趋势,具有开阔的应用前景。
近年来化妆品的安全事件频发[18-23],随着消费者安全意识提高,化妆品原料的毒性效应、在活体的代谢分布以及环境效应引起人们高度的关注。21世纪以来,欧盟和美国市场上就已出现含辛酰羟肟酸的化妆品,而近些年含有该成分的个人护理品快速增多,MINTEL新产品数据库显示目前全球逾3000个化妆品配方含有辛酰羟肟酸。本文从辛酰羟肟酸的代谢分布、毒性及生态效应三个方面对其生物安全性进行阐述与归纳,以期为辛酰羟肟酸的安全使用提供参考。
1 辛酰羟肟酸体内代谢分布
1.1 吸收和分布
据NICNAS(澳大利亚国家工业化学品通告评估署)报导[24],由辛酰羟肟酸相对分子质量小(MW=159.23)及辛醇/水分配系数(估计为1.66)推测其有经皮吸收的可能性,且在消化道的吸收可能是通过水性孔道被动扩散或胶束来增溶的。
KOBASHI等人[25]在Wistar系大鼠和Hartley豚鼠中以1.27 mg/kg剂量经口灌服放射性标记的 14C-辛酰羟肟酸溶液,期间让其自由摄取食物和水,1 h或24 h后处死。在灌服后1 h的大鼠胃里发现大量未吸收的辛酰羟肟酸,在肺、肌肉、脾、肝、肾中发现放射性物质,其中肝脏最多。24 h后处死的实验动物组中,与灌服1 h后数据相比较,心脏和肝脏的放射性物质稍有增加外,而肺、脾、肾中的放射性物质显著减少。但检测到的放射性物质不是未分解的辛酰羟肟酸,而是由辛酰羟肟酸分解而成的脂肪酸。研究表明,经口灌服辛酰羟肟酸进入动物体后,除消化道以外未发现辛酰羟肟酸进入到其它器官中。
1.2 代谢
关于辛酰羟肟酸在生物体内的代谢研究,KOBASHI等人曾[25]将218 μg (3.3×105 cpm) 14C-辛酰羟肟酸溶液对一组大鼠中经口灌服暴露后,用通气法随时间的推移通过溶剂采集呼出CO2,并将采集的溶液经处理后使用仪器进行测定。最终被证明投喂后4 h放射性物质以CO2呼出的量几乎是投喂量的50%,24 h以内排放出来的放射性物质达到70%。
在体外采用大鼠肝脏进行测试,1 h测得辛酰羟肟酸分解了70%,而3 h后几乎完全分解。为了分析辛酰羟肟酸的分解产物,研究者通过取肝脏中的酶溶液,在此溶液中加入辛酰羟肟酸,测定分解产物中辛酸及羟胺的含量,研究表明得出辛酰羟肟酸只进行了水解反应,几乎无其它反应[25]
1.3 排泄
KOBASHI等[25]每隔一段时间取尿液和粪便进行检测,经口灌服24 h后在尿液中检测出6.9%的放射性物质,在粪便中检测出0.6%;48 h分别为0.4%及0.3%,72 h则在尿液及粪便均没有检测到。
以上研究结果表明,辛酰羟肟酸进入动物体后发生水解,分解成脂肪酸,未分解的辛酰羟肟酸仅在肠道内存在,没有进入到其它器官。大部分分解物都通过呼吸,以CO2形式排出,代谢非常快,仅有少量通过尿液和粪便排出。
2 辛酰羟肟酸的毒性研究
2.1 急性毒性
辛酰羟肟酸的急性毒性数据(LD50)见表1:
表1 辛酰羟肟酸急性毒性数据
动物 测试类型 途径 数据
(mg/kg)
小鼠 LD50 经腹腔 800[26]
大鼠 LD50 经口 8,820[27]
大鼠 LD50 经口 10,700[27]
根据表1数据,依据世界卫生组织推荐的急性毒性分级标准,辛酰羟肟酸属低毒级物质。
2.2 重复毒性和发育生殖毒性
采用8周龄Wistar系不同性别大鼠各10只,每天分别经口灌服0、100、500或2500 mg/kg bw/day的含10%辛酰羟肟酸的产品,为期13周[28]。研究结果显示,除了2只大鼠因错误投喂而死亡外,没有大鼠因投喂辛酰羟肟酸而死亡。高剂量组(2500 mg/kg bw/day)中大鼠的情况与其它三个剂量组的有显著差别,如活动更缓慢,白细胞计数有所增加,红细胞、红细胞压积和血红蛋白计数显著降低,脾脏重量有所增加(相对重量和绝对重量),雄性大鼠肾上腺重量明显减少等。500 mg/kg bw/day及低于此剂量投喂的实验组中未发现异常,因此,SUGIYAMA等人[28]认为10%辛酰羟肟酸无可见有害作用水平(NOAEL)被定为500 mg/kg bw/day。基于此次实验辛酰羟肟酸浓度为10%,则未稀释的辛酰羟肟酸可见有害作用水平(NOAEL)被定为50 mg/kg bw/day。
发育和生殖毒性的实验表明[29],辛酰羟肟酸不会导致畸形。18只妊娠至9到14天的Wistar大鼠分别经口被给予0、50、250或500 mg/kg bw/day含10%辛酰羟肟酸的产品。大部分在妊娠到第20天处死,其余的自然分娩。在任何剂量组里面都观察不到胎儿形态或者功能上的差异。
2.3 基因毒性
在两项回复突变试验中[24,30],其中一项是使用五株鼠伤寒沙门氏菌在经代谢活化或未经代谢活化范围内进行测试,另一项除了采用五株鼠伤寒沙门氏菌外,还增加了一株大肠埃希氏菌。研究结果显示,辛酰羟肟酸对大肠埃希氏菌有非常弱的诱变性且成剂量呈相关性,但在试验条件下未发现对五株鼠伤寒沙门氏菌有致变性。
在枯草芽孢杆菌DNA重组修复(rec)试验[24]中,在测试条件下,辛酰羟肟酸不是DNA损伤的诱因,即无基因毒性。
CIR报告中介绍采用人外周血淋巴细胞(HPBL)[27]对辛酰羟肟酸进行测试,评估受试物是否具有遗传毒性。经筛选后,被测剂量水平为25-450 μg/ml(激活和未激活测试系统暴露4 h)及7.5-50 μg/ml(未未激活测试系统暴露24 h)。结果显示,在任何剂量水平下,暴露4 h组中微核双核的细胞百分比均未显着增加,暴露24 h组,剂量水平为15和30 μg/ml的微核双核的细胞百分比分别增加0.4%及0.7%,均在溶剂控制范围内,因此认为与生物学无关。研究显示,辛酰羟肟酸在试验条件下不具有基因毒性。
3 辛酰羟肟酸的生态安全性
辛酰羟肟酸可通过以下两种途径释放到环境中,一是在化妆品生产及运输过程中进入环境;二是辛酰羟肟酸作为原料添加于化妆品后,消费者使用过程中通过冲洗被释放到环境中。辛酰羟肟酸到环境中时可能会残留在土壤、大气和水体中,因此辛酰羟肟酸的生物降解性、对土壤及水生物的生物毒性等生态安全性问题应当引起人们高度重视。
据NICNAS(澳大利亚国家工业化学品通告评估署)报导[24],根据OECD TG 301DOC消减试验研究辛酰羟肟酸的降解行为,结果表明14天时其生物降解量达到97.6%,因此辛酰羟肟酸未对微生物呼吸作用产生毒性,并且具备快速生物降解性。相对而言,非生物降解则比生物降解慢,28天降解12.7%,这可能是辛酰羟肟酸在土壤中螯合了金属离子,限制了其流动性或降解性。总体而言,辛酰羟肟酸将通过生物或非生物降解形成水、碳氧化物及氮氧化物。
关于生态毒性,ADDISON等[31]是采用大西洋鲑鱼进行测试,利用概率分析来计算LT50(所测试鱼群的50%的死亡时间),并建立LT50与辛酰羟肟酸浓度回归曲线,外推得96小时LC50值为2.6 mg/L,则评估辛酰羟肟酸对鱼类有毒。在这个基础上,辛酰羟肟酸被归类为“水生生物类2;对水生生物有害”。但基于辛酰羟肟酸易生物降解,且预测log Kow<4,因此研究者认为不属于长期对水生生物产生有害影响的类别。
在NICNAS(澳大利亚国家工业化学品通告评估署)报告中[24],研究者通过最坏的情况对辛酰羟肟酸预计在海洋及河流的浓度进行了假设,并通过鱼的LC50预测无影响浓度(PNEC),计算风险系数,结果Q河流=0.249,Q海洋=0.0249,风险系数均小于1,不认为辛酰羟肟酸会对环境存在显著风险。
4 结语
综上所述,辛酰羟肟酸口服及经皮无剧毒,无致畸性,无基因毒性,可见有害作用水平(NOAEL)为50 mg/kg bw/day。当辛酰羟肟酸进入到体内后分解成脂肪酸及其它物质,未解的辛酰羟肟酸仅存在于肠道中,未见辛酰羟肟酸单体分布于其它脏器,大部分的分解物都通过呼吸随CO2呼出,少量通过尿粪排出。辛酰羟肟酸具有快速的生物降解性且不会对环境造成显著风险,具有较好的生态安全性。
   辛酰羟肟酸安全性较高且具有螯合金属离子及抑菌增效作用,它与苯氧乙醇等复配来构筑的温和型抑菌体系必将成为化妆品防腐剂新方向。笔者期待监管部门对我国市场上含有该成分的化妆品的安全性引起重视,收集相关不良反应监测案例,开展对化妆品中辛酰羟肟酸的风险监测和安全风险评估工作,根据评估结论确定是否对辛酰羟肟酸提出使用范围及管理限值的要求,以更好地控制辛酰羟肟酸的在化妆品中的安全风险。
 
 
 
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注:本文已刊登于《香料香精化妆品》2020-10-31